Genetic and Cellular Therapies

Geneettiset ja soluterapiat

Geneettisten ja soluterapioiden kehitys on avannut uusia rajoja lääketieteessä, erityisesti lihaskasvun tehostamisessa ja vammojen korjaamisessa. Geenien muokkaustekniikat, kuten CRISPR-Cas9, ovat mullistaneet kykymme muokata geneettistä materiaalia ennennäkemättömällä tarkkuudella. Samalla kantasolututkimus tarjoaa lupaavia mahdollisuuksia vaurioituneiden kudosten elvyttämiseen ja rappeutumissairauksien hoitoon. Tässä artikkelissa tarkastellaan geenimuokkauksen mahdollisuuksia lihaskasvun tehostamiseen ja tutkitaan kantasolututkimuksen sovelluksia vammojen korjaamisessa. Se tarjoaa kattavan yleiskatsauksen uusimpien tieteellisten löydösten tukemana.

Geenimuokkaus: Mahdollisuus lihaskasvun tehostamiseen

Yleiskatsaus geenien muokkaustekniikoihin

CRISPR-Cas9

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-Cas9 on vallankumouksellinen geeninmuokkaustyökalu, joka mahdollistaa DNA-sekvenssien tarkan, tehokkaan ja kustannustehokkaan muokkaamisen. Bakteerien puolustusmekanismista peräisin oleva CRISPR-Cas9 käyttää ohjaavaa RNA:ta ohjaamaan Cas9-entsyymin tiettyyn DNA-sekvenssiin, jossa se luo kaksijuosteisen katkeamisen mahdollistaen geenin muuntamisen.

TALENit ja ZFN:t

  • Transkription aktivaattorin kaltaiset efektorinukleaasit (TALEN): Nämä ovat muokattuja proteiineja, jotka voidaan suunnitella kohdistamaan tiettyihin DNA-sekvensseihin.
  • Sinkkisormen nukleaasit (ZFN): Nämä ovat synteettisiä proteiineja, jotka yhdistävät sinkkisormen DNA:ta sitovan domeenin DNA:n katkaisudomeeniin.

Vaikka TALEN ja ZFN edelsivät CRISPR-Cas9:ää, ne ovat monimutkaisempia ja vähemmän tehokkaita, joten CRISPR on suosituin työkalu nykyisessä tutkimuksessa.

Lihaskasvun tehostamisen mekanismit geenimuokkauksen avulla

Myostatiinigeenin esto

Myostatiini on proteiini, joka estää lihasten kasvua. Mutaatiot MSTN myostatiinia koodaava geeni lisää lihasmassaa. Geenien muokkaamista voidaan käyttää häiritsemään MSTN-geeniä, alentamaan myostatiinitasoja ja edistämään lihasten hypertrofiaa.

  • Eläintutkimukset: CRISPR-Cas9-välitteinen MSTN-häiriö hiirillä johti merkittävään lihaskasvuun.
  • Sovellukset: Mahdolliset hoitomuodot lihaksia tuhlaaviin sairauksiin, kuten lihasdystrofiaan.

IGF-1-geenin tehostaminen

Insuliinin kaltaisella kasvutekijällä 1 (IGF-1) on ratkaiseva rooli lihasten kehityksessä ja regeneraatiossa. IGF-1:n ilmentymisen tehostaminen geenimuokkauksella voi edistää lihasten kasvua ja korjausta.

  • Tutkimustulokset: IGF-1:n yli-ilmentyminen eläinmalleissa on osoittanut lisääntynyttä lihasmassaa ja voimaa.
  • Terapeuttinen potentiaali: Voi auttaa palautumisessa lihasvammoista ja ehkäistä ikääntymiseen liittyvää lihasten menetystä.

Nykyiset tutkimukset ja havainnot

Eläintutkimukset

  • Duchennen lihasdystrofia (DMD): CRISPR-Cas9:ää on käytetty korjaamaan DMD:tä aiheuttavia mutaatioita hiirillä, palauttamaan dystrofiinien ilmentyminen ja parantamaan lihasten toimintaa.
  • Karjankasvatus: Geenien muokkaus on tuottanut karjaa ja sikoja, joilla on lisääntynyt lihasmassa häiritsemällä MSTN-geeniä.

Mahdolliset sovellukset ihmisissä

  • Geeniterapiakokeet: Varhaisen vaiheen kliinisissä kokeissa tutkitaan geenien muokkaamisen turvallisuutta ja tehoa geneettisten lihassairauksien hoidossa.
  • Suorituskyvyn parantaminen: Geenimuokkauksen käyttö urheilullisen suorituskyvyn parantamiseksi herättää eettisiä huolenaiheita.

Eettiset näkökohdat ja sääntelykehys

  • Off-Target Effects: Tahattomilla geneettisillä muunnoksilla voi olla haitallisia seurauksia.
  • Sukulinjan muokkaus: Muutokset sukusoluissa voivat olla periytyviä, mikä aiheuttaa eettisiä ongelmia.
  • määräyksiä: FDA:n ja EMA:n kaltaiset virastot säätelevät geenien muokkaushoitoja korostaen turvallisuutta ja eettistä noudattamista.

Kantasolututkimus: Sovellukset vammojen korjaamiseen

Lihasten korjaamisessa käytetyt kantasolutyypit

Alkion kantasolut (ESC)

  • Ominaisuudet: Pluripotentit solut, jotka pystyvät erilaistumaan mille tahansa solutyypeille.
  • Sovellukset: Mahdollisuus tuottaa lihassoluja, mutta eettiset ongelmat rajoittavat niiden käyttöä.

Aikuisten kantasolut (satelliittisolut)

  • Ominaisuudet: Lihasspesifiset kantasolut, jotka osallistuvat kasvuun ja korjaamiseen.
  • Sovellukset: Voidaan eristää ja laajentaa autologista siirtoa varten.

Indusoidut pluripotentit kantasolut (iPSC:t)

  1. Ominaisuudet: Somaattiset solut ohjelmoitu uudelleen pluripotenttiin tilaan.
  2. Edut: Vältä ESC:hen liittyviä eettisiä ongelmia ja vähennä immuunijärjestelmän hylkimistä.

Kantasoluterapian mekanismit lihasvaurioiden korjaamisessa

Erilaistuminen lihassoluiksi

Kantasolut voivat erilaistua myoblasteiksi, jotka sulautuvat muodostaen uusia lihaskuituja.

  • Käsitellä: Kantasolut indusoidaan ilmentämään lihasspesifisiä geenejä.
  • Tulokset: Vaurioituneen lihaskudoksen uudistaminen, toiminnan palauttaminen.

Parakriiniset vaikutukset

Kantasolut erittävät kasvutekijöitä ja sytokiinejä, jotka edistävät kudosten paranemista.

  • Edut: Tehosta angiogeneesiä, vähentää tulehdusta ja stimuloi soluja.

Kliiniset tutkimukset ja nykyinen tutkimus

Prekliiniset tutkimukset

  • Jyrsijämallit: Kantasolujen siirto paransi lihasten regeneraatiota ja voimaa hiirillä.
  • Suuret eläimet: Lihasdystrofiaa sairastavilla koirilla tehdyt tutkimukset osoittivat lihasten toiminnan palautuneen.

Kliiniset ihmistutkimukset

  • Meneillään olevat kokeet: Kantasoluhoitojen turvallisuuden ja tehokkuuden tutkiminen sellaisissa olosuhteissa kuin DMD ja iskeeminen raajasairaus.
  • Alustavat tulokset: Jotkut tutkimukset raportoivat lihasten toiminnan parantumisesta ja taudin etenemisen hidastumisesta.

Haasteet ja tulevaisuuden suunnat

Immuuni hylkääminen

  • Allogeeninen transplantaatio: Immuunivasteen riski luovuttajasoluja vastaan.
  • Ratkaisut: Autologisten solujen tai immunosuppressiivisten hoitojen käyttö.

Eettiset kysymykset

  • ESC:t: Huolet alkiokudoksen käytöstä.
  • Sääntelyn valvonta: Kantasolututkimusta säätelevät tiukat ohjeet.

Tuotannon lisääminen

  • Valmistus: Haasteita tuottaa suuria määriä kantasoluja.
  • Laadunvalvonta: Kennotuotteiden johdonmukaisuuden ja turvallisuuden varmistaminen.

Geneettisillä ja soluterapioilla on valtava potentiaali lihaskasvun tehostamisessa ja vammojen korjaamisessa.Geenien muokkaustekniikat, kuten CRISPR-Cas9, mahdollistavat tarkat muutokset, jotka voivat edistää lihasten liikakasvua ja korjata geneettisiä vikoja. Kantasolututkimus tarjoaa lupaavia strategioita vaurioituneen lihaskudoksen regeneroimiseksi erilaistumisen ja parakriinisten vaikutusten kautta. Vaikka merkittävää edistystä on tapahtunut, haasteita, kuten eettisiä näkökohtia, immuunijärjestelmän hylkimistä ja teknisiä rajoituksia, on edelleen. Meneillään olevat tutkimukset ja kliiniset kokeet tasoittavat edelleen tietä näiden hoitojen muuttamiseksi turvallisiksi ja tehokkaiksi hoidoksi lihasperäisiin sairauksiin ja vammoihin.

Viitteet

  1. Doudna, JA ja Charpentier, E. (2014). Genomitekniikan uusi raja CRISPR-Cas9:llä. Tiede, 346(6213), 1258096.
  2. Joung, JK ja Sander, JD (2013). TALENs: Laajalti sovellettava tekniikka kohdennettuun genomin muokkaamiseen. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(1), 49–55.
  3. Urnov, FD, et ai. (2010). Genomin muokkaus muokatuilla sinkkisorminukleaaseilla. Nature Reviews Genetics, 11(9), 636–646.
  4. McPherron, AC, et ai. (1997). Hiirten luuston lihasmassan säätely uudella TGF-beeta-superperheen jäsenellä. Luonto, 387(6628), 83–90.
  5. Qin, L., et ai. (2018). CRISPR/Cas9-järjestelmän aiheuttama myostatiinigeenin mutaatio kaneissa. Solufysiologia ja biokemia, 47(4), 1668–1679.
  6. Rodgers, BD ja Garikipati, DK (2008). Myostatiinin kliininen, maatalous- ja evoluutiobiologia: vertaileva katsaus. Endokriiniset arvostelut, 29(5), 513–534.
  7. Philippou, A., et ai. (2007). Insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) rooli luustolihasten fysiologiassa. In vivo, 21(1), 45–54.
  8. Barton-Davis, ER, et ai. (1998). Insuliinin kaltaisen kasvutekijä I:n virusvälitteinen ilmentyminen estää ikääntymiseen liittyvän luustolihasten toiminnan menetyksen. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(26), 15603–15607.
  9. Long, C., et ai. (2014). Lihasdystrofian ehkäisy hiirillä CRISPR/Cas9-välitteisellä ituradan DNA:n muokkauksella. Tiede, 345(6201), 1184–1188.
  10. Wang, X. et ai. (2015). CRISPR/Cas9-välitteinen MSTN-häiriö ja perinnöllinen mutageneesi vuohilla lisää kehon massaa. Tieteelliset raportit, 5, 13878.
  11. ClinicalTrials.gov. (2021). Haku: geenien muokkaus JA lihasdystrofia. Haettu osoitteesta https://clinicaltrials.gov/
  12. Isasi, R., et ai. (2016). Muokataan käytäntöä genomiin sopivaksi? Tiede, 351(6271), 337–339.
  13. Fu, Y., et ai. (2013). CRISPR-Cas-nukleaasien indusoima korkeataajuinen kohdemutageneesi ihmissoluissa. Luonnon biotekniikka, 31(9), 822–826.
  14. Kansalliset tieteiden, tekniikan ja lääketieteen akatemiat. (2017). Ihmisen genomin editointi: Tiede, etiikka ja hallinto. National Academies Press.
  15. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. (2020). Ihmisen geeniterapia geneettisten häiriöiden hoitoon. Haettu osoitteesta https://www.fda.gov/
  16. Thomson, JA et ai. (1998). Ihmisen blastokysteistä peräisin olevat alkion kantasolulinjat. Tiede, 282(5391), 1145–1147.
  17. Lo, B. ja Parham, L. (2009). Eettiset kysymykset kantasolututkimuksessa. Endokriiniset arvostelut, 30(3), 204–213.
  18. Lepper, C., et ai. (2011). Aikuisten satelliittisoluilla ja alkion lihasten esisoluilla on selkeät geneettiset vaatimukset. Luonto, 460(7255), 627–631.
  19. Montarras, D., et ai. (2005). Satelliittisolujen suora eristäminen luustolihasten regeneraatiota varten. Tiede, 309(5743), 2064–2067.
  20. Takahashi, K. ja Yamanaka, S. (2006). Pluripotenttien kantasolujen induktio hiiren alkion ja aikuisen fibroblastiviljelmistä määritellyillä tekijöillä. Cell, 126(4), 663–676.
  21. Robinton, DA ja Daley, GQ (2012). Lupaus indusoitujen pluripotenttien kantasoluista tutkimuksessa ja terapiassa. Luonto, 481(7381), 295–305.
  22. Chargé, SB ja Rudnicki, MA (2004). Lihasten uudistumisen solu- ja molekyylisäätely. Fysiologiset arvostelut, 84(1), 209–238.
  23. Darabi, R., et ai. (2012). Ihmisen ES- ja iPS-peräiset myogeeniset progenitorit palauttavat DYSTROPHINin ja parantavat patologiaa dystrofisissa hiirissä. Solujen kantasolu, 10(5), 610–619.
  24. Skuk, D. ja Tremblay, JP (2011). Lihaksensisäinen solusiirto myopatioiden mahdollisena hoitona: Kliiniset ja prekliiniset tutkimukset. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Taudin molekyylipohja, 1812(2), 208–217.
  25. Gnecchi, M., et ai. (2008). Parakriinimekanismit aikuisten kantasolujen signaloinnissa ja hoidossa. Kiertotutkimus, 103(11), 1204–1219.
  26. Caplan, AI ja Correa, D. (2011). MSC: loukkaantumisapteekki. Solujen kantasolu, 9(1), 11–15.
  27. Sacco, A., et ai. (2010). Yksittäisten siirrettyjen lihaskantasolujen itsensä uudistuminen ja laajeneminen. Luonto, 456(7221), 502–506.
  28. Kornegay, JN, et ai. (2012). Duchennen lihasdystrofian koiramallit ja niiden käyttö terapeuttisissa strategioissa. Nisäkkään genomi, 23(1-2), 85-108.
  29. Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto. (2021). ClinicalTrials.gov. Haettu osoitteesta https://clinicaltrials.gov/
  30. Mendell, JR, et ai. (2020). Geeniterapian pituussuuntainen vaikutus lihasdystrofiaan. New England Journal of Medicine, 383(10), 927–939.
  31. Daley, GQ ja Scadden, DT (2008). Kantasolupohjaisen hoidon näkymät. Cell, 132(4), 544–548.
  32. Trounson, A. ja McDonald, C. (2015). Kantasoluterapiat kliinisissä kokeissa: edistyminen ja haasteet. Solujen kantasolu, 17(1), 11–22.
  33. Hyun, I. (2010). Kantasolututkimuksen ja -hoidon bioetiikka. The Journal of Clinical Investigation, 120(1), 71–75.
  34. Kansainvälinen kantasolututkimusyhdistys. (2016). Kantasolututkimuksen ja kliinisen translaation ohjeet. Haettu osoitteesta https://www.isscr.org/
  35. Zakrzewski, W. et ai. (2019). Kantasoluterapiat kudosteknologiaan ja regeneratiiviseen lääketieteeseen. Stem Cells International, 2019, 1–24.
  36. Chen, KG, et ai. (2014). Haasteet ja mahdollisuudet kantasoluterapioiden kääntämiseen. Solujen kantasolu, 14(6), 647–656.

← Edellinen artikkeli Seuraava artikkeli →

Takaisin alkuun

Takaisin blogiin